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氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)

日期：2016-9-13 16:14:26   作者：   原創(chuàng) 點(diǎn)擊：5964次

氟喹諾酮類藥物因其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，已成為臨床上的常用藥但由于藥物本身特性及不合理用藥和濫用藥物現(xiàn)象的存在，引起了一系列的不良反應(yīng)。常見的有皮膚過敏及光敏反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、泌尿系統(tǒng)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、軟骨毒性、肝臟毒性、生殖毒性、跟腱炎和局部刺激癥狀等，對動(dòng)物及人類健康造成了一定危害。因此，醫(yī)護(hù)人員及獸醫(yī)工作者應(yīng)熟練地掌握氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)特征，避免其造成的傷害，從而保障人與動(dòng)物的身體健康。

　　氟喹諾酮類(fluoroquinolones，F(xiàn)QNS或FQS)藥物屬第3代喹諾酮類抗菌藥，開發(fā)于20世紀(jì)80年代，因其在喹諾酮萘啶環(huán)的6位處引入了氟原子，7位上都連有哌嗪環(huán)，所以統(tǒng)稱氟喹諾酮類，是一系列新型氟取代的喹諾酮類衍生物。該類藥物的抗菌譜明顯比第1代和第2代擴(kuò)大，抗菌活性也顯著增強(qiáng)，對葡萄球菌、肺炎球菌、某些厭氧菌和支原體等均有效，特別是對綠膿桿菌效果好，幾乎適用于臨床常見的各種細(xì)菌感染性疾病。按國際非專用藥名命名原則，對該類新藥均采用“-oxacin”來定名，以表示它們在藥理方面的相似性及組群關(guān)系。該構(gòu)詞成份在我國音譯為“沙星”。

　　FQNS藥物具有吸收好，組織濃度高，半衰期長，抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，已成為人醫(yī)和獸醫(yī)臨床上的常用藥品。主要品種有諾氟沙星(Norfloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟羅沙星(Fleroxacin)、恩諾沙星(Enrofloxacin)、甲磺酸達(dá)氟沙星(Danofloxacin mesylate)、鹽酸沙拉沙星(Sarafloxacin hydrochloride)、馬波沙星(Mar bofloxacin)、奧比沙星(Orbifloxacin)和鹽酸二氟沙星(Difloxacin hydrochloride)等，其中恩諾沙星、甲磺酸達(dá)氟沙星和鹽酸沙拉沙星、鹽酸二氟沙星為動(dòng)物專用藥。

　　任何藥物都有副作用，F(xiàn)QNS也不例外，而且由于FQNS類藥物的廣泛應(yīng)用，常常伴有不合理用藥和濫用藥情況的發(fā)生，因應(yīng)用氟喹諾酮類藥物而產(chǎn)生的不良反應(yīng)（ADR）問題越來越引起人們的重視。氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)主要發(fā)生在人類，動(dòng)物則反應(yīng)不大，但動(dòng)物用藥后的藥物殘留通過食物鏈傳播，同樣會(huì)引起人類不良反應(yīng)現(xiàn)象的發(fā)生，影響人類健康，故仍應(yīng)引起重視。本文綜述了FQNS類藥物常見的不良反應(yīng)，歸納如下。

　　1 皮膚過敏反應(yīng)及光敏反應(yīng)

　　使用FQNS藥物后，皮膚過敏反應(yīng)(包括紅斑、瘙癢、風(fēng)疹和皮疹)的發(fā)生率較低(<1%)，主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱發(fā)紅、瘙癢、脫屑，嚴(yán)重者可有重型藥疹，過敏性休克。此反應(yīng)多在用藥后3 d左右出現(xiàn)，多數(shù)在用藥中自動(dòng)消失，個(gè)別出血性皮疹或惡性皮炎，需及時(shí)停藥治療。

　　藥物引起的光敏反應(yīng)包括光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)。暴露在太陽下的皮膚區(qū)域，臨床表現(xiàn)范圍從中度的紅斑到大皰疹，嚴(yán)重者可引起皮膚脫落糜爛。光毒性最強(qiáng)的喹諾酮類藥物主要可誘導(dǎo)單純態(tài)氧和原子團(tuán)而引起嚴(yán)重的組織損傷。光敏反應(yīng)主要受6-位取代基的影響，在此位置為氟取代的喹諾酮類藥物，如氟諾沙星、洛美沙星和司帕沙星，常顯示相對較高的光毒性；已觀察到某些FQNS類藥物存在光誘變性和光致癌性，并似乎隨著光穩(wěn)定性的增加而降低。連續(xù)服用氟喹諾酮類藥物(>78周)的動(dòng)物長期暴露在紫外光下，可觀察到皮膚瘤增長，動(dòng)物除使用洛美沙星以外，幾乎所有的皮膚瘤都是良性的。目前對人體進(jìn)行短期抗菌治療造成的影響仍不清楚，但極力主張?jiān)谑褂肍QNS類藥物治療時(shí)，應(yīng)避免暴露在陽光或人工紫外光下。FQNS藥物光毒性強(qiáng)弱的順序?yàn)榭肆稚承?gt;洛美沙星、司氟沙星>曲伐沙星>依諾沙星>氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星、加替沙星[1]。

　　2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

　　FQNS藥物治療過程中對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)是一種常見的并發(fā)癥，其CNS毒性的作用機(jī)理尚不明確。神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.8%，癥狀可見神志改變，抽搐、癲癇樣發(fā)作、短暫性視力損傷、頭痛頭昏和睡眠紊亂等。有患者因慢性膽囊炎口服諾氟沙星400 mg/次，每天4次，并于當(dāng)晚服藥1次，次日晨即引發(fā)全身肌肉顫抖，尤以上肢為甚，動(dòng)作緩慢，書寫困難，淡漠少語，聲音低沉，四肢肌張力增高，表現(xiàn)為震顫麻痹癥群；另有報(bào)道注射氧氟沙星也出現(xiàn)了同樣的癥狀[2]。文獻(xiàn)報(bào)道若用含量為20 g/L的100 mL環(huán)丙沙星治療化膿性扁桃體炎，5 min后出現(xiàn)失語，停藥2 h后癥狀自行消失。次日再用80 mL，30 min時(shí)同樣癥狀再次出現(xiàn)[3]。不同年齡不同性別的患者在口服環(huán)丙沙星0.2 g～0.5 g，每天2次后，結(jié)果最快1 d，最慢5 d即出現(xiàn)雙手抖動(dòng)，言語增多、寢食不安、亂穿他人衣服等精神癥狀?！都幽么笏幬锊涣挤磻?yīng)通訊》報(bào)道，1例22歲的婦女因鼻竇炎服用莫西沙星，在服用首劑量后，患者即出現(xiàn)乏力和嗜睡，2 d后癥狀消失，但治療4 d后，左眼視力喪失，她咨詢眼科醫(yī)師后又繼續(xù)服藥6 d，報(bào)告稱其視力恢復(fù)的可能性不大。動(dòng)物表現(xiàn)為不安或神經(jīng)癥狀，雛雞急性中毒神經(jīng)癥狀表現(xiàn)為尖叫、旋轉(zhuǎn)、頭頸及兩肢強(qiáng)直、痙攣而死；貓、犬還能誘發(fā)癲癇。

　　3 循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)

　　這類反應(yīng)雖然報(bào)道較少，但也應(yīng)引起高度重視，使用后可使血小板減少,淋巴細(xì)胞和中性白細(xì)胞減少,產(chǎn)生溶血性貧血和再生障礙性貧血等。主要癥狀為血壓升高或下降，心動(dòng)過速，心動(dòng)過緩，循環(huán)衰竭，心房纖顫，心肌梗塞，嚴(yán)重者可致心跳停止。Ansari等報(bào)道，1例54歲女患者，因急性鼻竇炎接受加替沙星治療后，出現(xiàn)昏厥，同時(shí)發(fā)現(xiàn)心臟有顯著的QT間期延長，停藥后QT間期恢復(fù)正常。該系統(tǒng)不良反應(yīng)順序?yàn)榄h(huán)丙沙星>氧氟沙星>諾氟沙星>洛美沙星>培氟沙星>氟羅沙星>依諾沙星>斯帕沙星[4]。因此，心臟病人及老年高血壓患者應(yīng)慎用。

　　4 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

　　人使用FQNS藥物治療的共同不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，多在口服時(shí)發(fā)生，靜脈給藥也時(shí)有發(fā)生，主要表現(xiàn)為厭食、惡心(占1.5%～2%)、腹脹、腹瀉、嘔吐(占3%～5%)，但這些不良反應(yīng)的發(fā)生率存在差異，其平均發(fā)生率5%，高達(dá)10%～13.4%。這種反應(yīng)往往與劑量有關(guān)，口服劑量小于600 mg/d，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較低，當(dāng)劑量大于800 mg/d，則發(fā)生率較高。最嚴(yán)重的病例是消化道出血。產(chǎn)生消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的藥物排列順序?yàn)榄h(huán)丙沙星>諾氟沙星>氟諾沙星>培氟沙星>氟羅沙星>依諾沙星[5]。

　　在動(dòng)物生產(chǎn)上對消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)尤為重要，對革蘭氏陰性菌極強(qiáng)的殺菌活性,能破壞胃腸道的菌群交互抑制,輕則影響飼料利用率,降低增重率,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致一系列嚴(yán)重胃腸道反應(yīng),如雞1次口服諾氟沙星2 g/kg,1 h后便出現(xiàn)采食減少和水樣腹瀉。據(jù)報(bào)道,1日齡雛雞諾氟沙星中毒時(shí)引起拉稀，黏膜出血,肝發(fā)黃變脆[6]。

　　5 泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)

　　泌尿系統(tǒng)腎毒性反應(yīng)少見，腎臟損害表現(xiàn)為尿素氮和血清肌酐值升高；大劑量應(yīng)用可出現(xiàn)結(jié)晶尿，蛋白尿，血尿，血清肌酐和尿素氮增高等,嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)水腫及間質(zhì)性腎炎,甚至繼發(fā)腎衰。曾有報(bào)告應(yīng)用環(huán)丙沙星致鏡下血尿、急性腎功能衰竭、腎活檢顯示過敏性間質(zhì)腎炎；培氟沙星致急性尿潴留。加拿大Allan等報(bào)道了首例急性淋巴細(xì)胞白血病患者接受化療4周后,口服環(huán)丙沙星出現(xiàn)溶血尿毒綜合征。因此，腎功能不良者慎用,老年人因肝腎功能不同程度降低,應(yīng)慎用。

　　6 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

　　這方面報(bào)道不多，主要有支氣管痙攣、哮喘、呼吸困難等，其機(jī)理認(rèn)為還是由于FQNS藥物在光和氧的條件下可以產(chǎn)生單線態(tài)氧，單線態(tài)氧可以造成細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化損傷、細(xì)胞破裂，抑制細(xì)胞的抗氧化防御機(jī)制而引起肺損傷。徐有貴等報(bào)道，慢性阻塞性肺病患者服用環(huán)丙沙星后出現(xiàn)喘憋、發(fā)紺、呼吸困難，其發(fā)病原因?yàn)樵谠胁±砘A(chǔ)上進(jìn)一步造成支氣管痙攣，痰液不易咳出，黏液栓廣泛嵌塞細(xì)支氣管和主支氣管而致閉鎖肺綜合癥。

　　7 肝臟毒性

　　動(dòng)物長期高劑量使用可有明顯肝毒性，以靜注尤為嚴(yán)重，肝腫脹、膽汁淤積甚至肝細(xì)胞壞死。FQNS應(yīng)用于臨床，人體可出現(xiàn)肝功能生化指標(biāo)升高，也可見有鞏膜和皮膚黃染，偶見有肝炎、膽汁滯留或肝衰竭，在諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星少見；但是環(huán)丙沙星上市初期曾有4例爆發(fā)肝衰竭,其中2例死亡，膽汁滯留靜注(V1期臨床)發(fā)生率為1/10萬例，口服為0.81/10萬例。最嚴(yán)重的是曲伐沙星，1997年批準(zhǔn)前臨床試驗(yàn)7 000例未出現(xiàn)對肝的明顯毒性，然而1998年上市后約200萬例患者接受治療已出現(xiàn)150例肝毒性癥狀，至少14例急性肝衰竭，其中4例接受肝移植，另5例死亡。已證明肝毒性與母環(huán)N1的二氟苯基有關(guān)。

　　8 軟骨毒性

　　在多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)QNS藥物顯示對未成熟關(guān)節(jié)軟骨(骺關(guān)節(jié)復(fù)合物)的毒性作用，特別是FQNS藥物對新生或幼小動(dòng)物骺增生板也有影響，而成年軟骨關(guān)節(jié)無相應(yīng)的反應(yīng)。病理改變顯示幼齡動(dòng)物的關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)水皰、裂隙、侵蝕、軟骨細(xì)胞聚集及關(guān)節(jié)非炎性滲出，從而影響軟骨發(fā)育，使生長受到抑制。一些系統(tǒng)的動(dòng)物研究數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)QNS藥物有中斷大鼠長骨生長的現(xiàn)象，所以推測這類藥物有可能對兒童及未融合骨骺的青少年產(chǎn)生軟骨毒性而影響生長發(fā)育。但近年來國內(nèi)外越來越多的資料證實(shí)，很多小兒接受喹諾酮類藥物治療后，并未出現(xiàn)軟骨、關(guān)節(jié)損害。由于該類藥對兒童的安全性尚未確立，該類藥在小兒中的應(yīng)用仍應(yīng)避免，但在某些確有指征的情況下可考慮選用，即當(dāng)缺乏其他更為有效而安全的抗菌藥時(shí)可權(quán)衡利弊后選用。